Poslije privatno položene gimnazijske mature u Karlovcu, 1891. upisao se na Pravni fakultet u Zagrebu s kojega je isključen 1893. i zatvoren zbog političkog istupa protiv bana Khuen-Héderváryja. Godine 1895. ponovno je zatvoren zbog javnog spaljivanja mađarske zastave. Potom studira u Pragu i Pešti, ali je isključen s obaju sveučilišta te mu je zabranjeno daljnje studiranje na sveučilištima u Austro-Ugarskoj Monarhiji. Nakon boravka u Rusiji 1899. završava Višu političku školu u Parizu. Godine 1904. s bratom Antunom utemeljuje Hrvatsku pučku seljačku stranku.
Na sjednici Narodnog vijeća Države SHS suprotstavio se hegemonističkom ujedinjenju s Kraljevinom Srbijom. U prosincu 1918. bojkotirao je rad Privremenoga narodnog predstavništva u Beogradu tražeći samoopredjeljenje hrvatskoga naroda, zbog čega je uhićen. U prosincu 1920. na skupštini u Zagrebu HPSS je promijenio ime u Hrvatska republikanska seljačka stranka (HRSS). U svibnju 1921. izabran je za predsjednika Hrvatskoga bloka koji su činili HRSS, Hrvatska zajednica, Hrvatska stranka prava i Hrvatska republikanska stranka, a čiji je cilj bila politička borba protiv unitarističko-centralističke politike Karađorđevića i osporavanje prava Ustavotvornoj skupštini da donosi ustav za Hrvatsku.
U srpnju 1923. otišao je u London, a zatim u Beč i Moskvu, gdje je HRSS uključio u Međunarodni seljački savez (Seljačka internacionala). Vratio se u kolovozu 1924., a u veljači 1925. uhićen je u zgradi Seljačkog doma. Nakon što je 25. ožujka 1925. Pavle Radić pročitao, u ime HRSS-a, izjavu kojom se priznaje dinastija Karađorđevića i Vidovdanski ustav, pušten je iz zatvora. Tada i HRSS mijenja ime u Hrvatska seljačka stranka (HSS). Iste godine sastavljena je Pašić-Radićeva vlada “narodnog sporazuma” u kojoj je Stjepan Radić od studenoga 1925. bio ministar prosvjete.
U veljači 1927. HSS je napustio koaliciju s radikalima te prešao u opoziciju prihvaćajući suradnju s Pribićevićevom Samostalnom demokratskom strankom (SDS), čime je u studenome 1927. osnovana Seljačko-demokratska koalicija (SDK) kao opozicija prema beogradskom režimu. Ubrzo su radikalski zastupnici u Narodnoj skupštini počeli prijetiti ubojstvima HSS-ovim zastupnicima što je kulminiralo 20. lipnja 1928. kada je u beogradskoj skupštini radikal Puniša Račić ubio zastupnike HSS-a Đuru Basaričeka i Pavla Radića, a ranio Ivana Pernara, Ivana Granđu i Stjepana Radića.
Odmah po pristizanju vijesti o atentatu na hrvatske zastupnike, u Zagrebu je došlo do spontanih demonstracija na kojima je postavljen zahtjev za uspostavom republike. Posljednji politički čin Stjepana Radića bio je 27. srpnja, kojim je zahtijevao raspuštanje Narodne skupštine, nove izbore i reviziju Vidovdanskog ustava. Umro je od posljedica rana zadobivenih u atentatu. Objavio je više knjiga, dnevničkih zapisa i članaka političke, gospodarske, književne i povijesne problematike. Umro je 8. kolovoza 1928. u Zagrebu od posljedica ranjavanja. Sahranjen je na zagrebačkom groblju Mirogoj, a sahrani su nazočile tisuće ljudi.
Za života je postao jednom od najuglednijih i najpopularnijih osoba hrvatske političke scene u prva tri desetljeća XX. stoljeća, čemu su uvelike pridonijele njegova komunikativnost i govornička vještina, dosljedno zastupanje hrvatskih nacionalnih interesa te napredne, nerijetko idealističke zamisli. Zbog privrženosti hrvatskom seljaštvu, iz redova kojega je i sam potekao, nailazio je na gotovo jednodušnu potporu naroda u svim hrvatskim krajevima. U borbi za svoje ciljeve suočavao se s političkim progonima, pritiscima i zatvorskim kaznama. Upravo zbog beskompromisna stajališta u provođenju demokratskih i republikanskih zamisli, život mu je okončan nasilnim putem u doba kada je širenje totalitarističkih ideja zahvatilo velik dio Europe, kao i Kraljevinu Jugoslaviju.
Ono što hrvatski nesposobni političari u zadnje vrijeme prečetsto spominju kao iseljavanja Hrvata (egzodus!) na te iste probleme hrvatskih ljudi i domovine je još 1913 godine je opominjao Stješan Radić!
Vođa i učitelj hrvatskog naroda Stjepan Radić 1913. godine napisao je knjižicu ‘Javna politička poruka probuđenoj seljačkoj braći, a naročito u Americi i po cijeloj tuđini’, u kojoj je rekao slijedeće:
‘Čitavu našu domovinu, napose sve naše narodne ljude već dugo vremena zanima pitanje je li toliko iseljavanje iz naše domovine za naš narod od koristi ili od štete… Gubitak naših ljudi, koji se iz Amerike ne vraćaju, i zdravlje i radna snaga, koju mnogi ondje izgube, ne daje se nadoknaditi onim dobitkom što ga ondje pojedinac stekne, jer kroz to naša narodna snaga u domovini postaje sve slabija i sve više se daje prilika strancima da u našu domovinu uđu i naša zemljišta zauzmu i time sve više ugrožavaju opsatank naših ljudi, koji pomalo postaju tuđinci u vlastitoj domovini. Iz svega toga slijedi da je iseljeništvo usprkos koristi koju donosi pojedincima, po naš narodni i gospodarski život jedno zlo, od kojega treba naš narod na svaki način odvratiti i koliko je moguće u domovini stvoriti prilike da iseljavanje postane suvišno’.
U toj istoj knjižici Stjepan Radić je napisao pjesmu koju je namijenio Hrvatima u Americi pod imenom ‘Molba svoj seljačkoj braći u Americi’. Na kraju te pjesme Radić na kraju Hrvatima u Americi upućuje slijedeću molbu:
‘Treća molba: Da se ko Hrvati ne date u svietu zakopati, nego da se povratite k domu i k ognjištu svomu rođenomu’.